論文共鑒 | 第七屆“阿達瑪斯”學術論文獎優質論文展示（一）
2020-03-31
第七屆“阿達瑪斯”學術論文獎火熱進行中......截止3月31日，論文獎組委會已收到來自50+所高校及科研院所的200+篇投稿論文，其中不乏發表于各領域頂尖期刊的優質論文。為了提高科研工作者之間的交流，加深與參評師生之間的互動，論文獎組委會決定設立“top論文共鑒”項目，以展示優秀科研成果、品鑒頂尖學術論文、講述科研背后故事、分享團隊建設經驗為初衷，通過論文分享媒介，為科研工作者搭建一座自由的溝通交流橋梁。
本次有幸邀請到廈門大學2016級博士研究生李延軍，以其發表于期刊《Journal of the American Chemical Society》上的封面文章（supplementary cover）《Copper(II)-Catalyzed Asymmetric Photoredox Reactions: Enantioselective Alkylation of Imines Driven by Visible Light》為引，開啟“top論文共鑒”活動的序幕。
科研經歷：2011年至2015年就讀于湖北大學化學化工學院，獲化學學士學位；2015年至2016年就讀于廈門大學有機化學專業，師從Eric Meggers教授和龔磊教授，主要研究“銥中心手性卡賓催化劑的設計合成與應用”；2016年經碩轉博在龔磊教授課題組攻讀博士學位，主要研究“圍繞手性磺酰胺的催化合成為目標，發展高效的光催化合成方法學”。
（廈門大學龔磊教授課題組合影）
廈門大學化學化工學院龔磊教授課題組成立于2016年，專注于“可見光驅動的廉價金屬不對稱催化，新型手性配合物的設計、合成與應用”。近期在“手性廉價金屬配合物催化自由基不對稱轉化”方面取得一定的進展。
本文首次發展了可見光誘導的銅(II)催化不對稱合成，以銅(II)-噁唑啉配合物作為光氧化還原/不對稱雙功能催化劑，無需光敏劑且在極為溫和的條件下實現了亞胺的不對稱自由基烷基化，在反應中CuII-BOX既能引發自由基的生成，又可以控制隨后的立體選擇性轉化。反應可實現一系列含季碳手性中心的磺酰胺和3-氨基-3-烷基氧化吲哚的高效合成，對映選擇性高達98% ee。該反應提出了“二價烷基銅配合物經配體交換—金屬碳鍵光照均裂產生烷基自由基”的新機制，發展了一類手性銅催化的新型可見光不對稱反應。我們首先利用光氧化還原/手性路易斯酸協同催化策略來實現磺酰亞胺的不對稱自由基烷基化反應。模型反應選取了磺酰亞胺1a、三氟硼酸鉀鹽2a作為底物，[Ru(bpy)3](PF6)2作為可見光催化劑，Cu(BF4)2?H2O/手性噁唑啉配合物作為手性催化劑。反應在24W藍光LEDs的照射2h后，可以實現定量的轉化，產物具有73%的ee。令人意外的是，當不添加[Ru(bpy)3](PF6)2時，該反應也能順利進行，并能取得相似的結果。
一系列的控制實驗可以說明銅鹽，配體和光照都是該反應必要的條件。這說明銅(II)-手性噁唑啉配合物在該反應中作為一種雙功能催化劑，同時實現了光氧化還原催化和不對稱催化。接下來對反應的金屬鹽，溶劑，配體，光源，溫度和濃度進行了詳細地篩選，最終確定了最優的反應條件entry 28。
a反應條件: 1a (0.10 mmol)，2a (0.15 mmol)，金屬鹽 (10 mol%)，配體 (11 mol%), CHCl3 (5 mL)，指定溫度，指定的光源，氬氣氛圍。b通過1H-NMR檢測轉化率。c通過手性 HPLC檢測ee。n.d. = not determined, n.a. = not applicable.
三氟硼酸鉀鹽底物的篩選表明該反應具有較強的官能團容忍性。苯環對位為F、Cl、Br、CF3、COOMe等吸電子基時，反應都能以優秀的產率和對映選擇性得到產物；對位為Ph、OMe等給電子基時，反應的對映選擇性稍有降低；苯環鄰位和間位三氟甲基取代的底物也能取代很好的結果；此外，雜環和萘環底物也能順利反應；對于二級的硼酸鉀底物，反應只能獲得1:1 dr的非對映選擇性和59% ee的對映選擇性；對于叔丁基三氟硼酸鉀鹽，反應雖然能正常進行，但是只能獲得24%的ee。
之后是對環狀磺酰亞胺底物的篩選。苯環上為Me、OMe、Cl、CF3、OCF3等取代基時，反應都能以優秀的產率和對映選擇性得到產物；酯基為COOMe、COOiPr、COOBn時反應也可以取得很好的結果；萘環亞胺和六元環狀磺酰亞胺底物也能順利反應，取得很高的產率和較好的ee值。為了證明該催化體系更廣譜的底物適用性，我們設想能否應用于非環亞胺的不對稱烷基化合成非環手性胺。最終篩選到靛紅亞胺能順利進行該反應。通過對手性配體的優化，靛紅亞胺的不對稱自由基反應能以良好的產率和高達98% ee得到產物。一系列控制實驗證明了該反應的自由基機理。當把反應體系中的氬氣氛圍換成空氣，產物3d不能形成，而是得到了醛的副產物6a；在反應體系里加入2.5 eq的TEMPO，產物3d也不能形成，可以分離到自由基偶聯的產物6b；當在反應體系里加入2.5 eq的烯烴，結果分別以31%和44%的產率得到了3d和6b，并且還以6%的產率得到了自由基自身偶聯的產物6d。最后，電子自旋共振技術(EPR)實驗也捕獲到了自由基的信號。EPR實驗過程產生的自由基6e也可以被高分辨質譜檢測到。反應體系各組分的紫外可見吸收光譜表明CuII和CuI的配合物在400–550 nm都有明顯的吸收，底物和配體在可見區均沒有吸收，此外CuII配合物在600–800 nm還有d-d躍遷的吸收峰。
然后我們測試了反應體系各組分的循環伏安圖，Ered(CuII/CuI) = ~ +0.81 V, Eox(2d?+/2d) = +1.34 V，說明基態的CuII配合物不能單電子氧化2d。
為了研究在光照條件下芐基自由基的形成機制，我們設計了以下的原位紫外可見吸收光譜實驗。其中，不加入1a的三組控制實驗只有CuII-L7光照實驗(控制實驗1)才能得到自由基自身偶聯的產物6d；且該組實驗的原位紫外可見吸收光譜表明CuII配合物在600–800 nm 的d-d躍遷吸收峰幾乎消失。這些結果說明在可見光的誘導下，CuII配合物與2d發生單電子轉移作用產生芐基自由基和一價銅配合物。
結合以上的實驗，本文提出了二價銅配合物CuII-L7在光照下氧化2d的機理。Cu(BF4)2?H2O和手性配體L7在原位形成催化劑時會產生羥基配位的二聚體配合物，通過單晶衍射確定了該二聚體的結構。該二聚體與三氟硼酸鉀底物經過轉金屬化得到二價烷基銅中間體(高分辨質譜可以檢測到烷基銅的信號)。烷基銅經過可見光促進的配體到金屬電子轉移(LMCT, ligand-to-metal charge transition)過程產生烷基自由基和一價銅的配合物。
最后測得該反應的量子產率Φ = 0.27，表明自由基鏈反應不是主要的機理。根據以上的機理驗證實驗，本文提出了推測的反應機理：二價銅配合物經過配體交換可見光促進的LMCT過程單電子氧化三氟硼酸鉀，產生烷基自由基A和一價銅的物種，烷基自由基A立體選擇性地加成到配合物B的C=N上形成CuII配位的氮自由基中間體C，C被一價銅物種還原得到中間體D，最后D進行水解和配體交換得到產物。產物轉化分別實現了手性多環磺酰胺7和8的合成，多環磺酰胺7的單晶結構確定了產物的絕對構型。
